La réformation du Vigan et des Cévennes fut le fait de pasteurs venus de Genève en 1556 et 1557.

Au Vigan, l'église et le monastère Saint-Pierre sont incendiés en 1560 et la quasi totalité des habitants deviennent protestants.
Débute alors une période de guerre qui, de l'expédition du comte de Villars en 1560 aux guerres de M. de Rohan qui se terminent en 1629, bouleversent considérablement la région du Vigan. La ville, prise et reprise par les Papistes et les Huguenots, est un enjeu important entre le Languedoc protestant et le Rouergue catholique. En 1590, les Ligueurs, hostiles au roi et aux protestants, s'emparent de la ville et brûlent cinquante maisons des faubourgs. Aussitôt, les royalistes et les protestants des environs font le siège de la cité qui est reprise en treize jours.
En 1598, l'Edit de Nantes ramène la paix entre les communautés mais la volonté de Louis XIII, poussé par Richelieu, d'abattre en France le parti protestant ravive les hostilités en 1621. En 1625, l'entrée du duc de Rohan dans le Vigan provoque le ralliement de la Viguerie du Vigan au parti protestant. Elle fournit hommes et matériels à l'effort de guerre des protestants. La prise de la Rochelle en 1628 et l'arrivée des armées royales en Cévennes en 1629 précipita la fin de la résistance protestante. Le 27 juin 1629, l'Edit d'Alès porta « abolition générale de tout le passé » et le rétablissement de l'Edit de Nantes mais ordonna la démolition de toutes les fortifications. Dès le mois d'août la démolition des remparts du Vigan commença.
Le règne de Louis XIV raviva les tensions religieuses en Cévennes. Afin de forcer les protestants à abjurer et se convertir au catholicisme, Louvois, leur imposa le logement des compagnies de dragons (dragonnades) qui soumirent les populations à de telles violences que beaucoup de protestants émigrèrent ou se firent catholique. A partir de 1683, il y a 200 hommes en garnison au Vigan dans une maison qui se situait dans l'actuelle rue des casernes.
En 1685, la révocation de l'Edit de Nantes interdisant aux protestants de se réunir, on voit apparaître les « assemblées du désert ». Prédications organisées dans les montagnes au Monna à Aulas ou à Lacam près de Roquedur. Elles précédèrent et sans doute préparèrent la révolte des Camisards qui enflamma les Cévennes entre 1702 et 1704.
Le Vigan ne fut pas inquiété par les grandes bandes camisardes qui parcoururent alors la région, comme celle de Rolland en 1703, mais les mas isolés abritèrent les fugitifs que l'armée royale pourchassait. En 1703, le chef camisard, Delenne, qui fut blessé à Aulas, mourut au Vigan. L'année suivante, M. Daudé de La Coste, maire et juge royal, qui s'était attiré la haine des protestants par la rigueur qu'il mettait à exécuter les ordres de l'intendant, fut assassiné au Vigan.
La guerre prit fin en 1704 par la soumission de tous les grands chefs camisards mais la résistance protestante continua par la persistance des « assemblées du désert » qui réunissait parfois plusieurs centaines de personnes. Durant tout le XVIIIe siècle, la répression royale envoya les hommes aux galères et les femmes à Aigues-Mortes dans la Tour de Constance. De nombreux prédicants y trouvèrent la mort comme Revel en 1728, capturé à Campelle en se rendant à une assemblée et pendu quelque temps après à Montpellier.
Ce n'est qu'en 1788 que Louis XVI accorda aux protestants le droit d'exercer leur culte.